Dypt inne i en avsidesliggende ørken er vampyrledere iferd med å gjennopplive Drakula fra de døde. De vil gi liv til ham som som en gang avlet dem alle. Den gjenopplivede går under navnet Drake. En grusom vampyr med unik kraft, en kraft som tillater ham å eksistere også i dagslys. For å gjøre Blades oppgave med å jakte ned vampyrene enda vanskeligere, utklekker deres ledere en skitten plan som får ham stemplet av FBI som et morderisk monster. En konfrontasjon er uungåelig. Mellom Blade og hans mentor Whistler (Kris Kristofferso) på den ene side - og FBI på den andre. Det blir snart tydelig at Blade trenger forsterkninger, og motvillig går han i kompaniskap med de såkalte "Nightstalkers". En gruppe vampyrjegere av menneskeblod, ledet av Whistlers vakre datter Abigail (Jessica Biel), og den stofkjeftede Hannibal King (Ryan Reynolds). Kampene mellom Blades Nightstalkers og Drakulas horder er igang og Blade forstår at han faktisk kjemper mot den største av den alle. Vampyren som truer både hans egen - hele menneskehetens eksistens for all fremtid.