Idet CSI går inn i sin 12. sesong, prøver teamet fortsatt å takle resultatet fra Nate Haskell-saken, flere måneder etter den ble avsluttet. Teamet må bygge nye relasjoner mens de løser saker som inkluderer flere drap på en Vegas-trikk og et "Farlig reisefølge"-tilfelle hvor mange mistenkte som tilsynelatende ikke kjenner hverandre, erkjenner at de har myrdet en familie.